磷酸二酯酶（phosphodiesteras，PDEs）是一类可水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的酶类，参与了多种信号传递和生理活动。PDEs由21个基因编码组成，根据其对抑制剂敏感性和氨基酸序列的不同分为11个家族（PDE1～11）。PDE家族基因的多样性及其复杂的表达方式，提示其不同的亚型可能具有不同的病理和生理机制。PDEs参与了炎症、哮喘、抑郁等多种疾病病理过程的发生和发展，可作为治疗各类复杂疾病的重要靶点。因此，着力于发现包括合成类和天然来源的PDEs抑制剂先导化合物，是促进该类抑制剂新药研发的关键。

目前，合成的PDEs抑制剂药物虽然在治疗炎症、哮喘、神经退行性疾病、银屑病等疾病方面具有良好的效果，但同时也存在一系列不良反应。如PDE4抑制剂罗氟司特，临床上用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗，伴随的副作用主要表现为恶心、头痛、腹泻甚至失眠和抑郁等。用于治疗斑块型银屑病的药物阿普斯特（Apremilast），可以选择性抑制PDE4A1A，进而改善银屑病关节炎患者的体征和症状，其半数抑制浓度（IC50）为14 μmol/L。但其也具有一定的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染、紧张性头痛，甚至抑郁等。PDE3选择性抑制剂米力农存在心脏毒性。因此，这些副作用极大地限制了PDEs抑制剂临床应用范围和治疗前景。

天然产物一直是防病、治病药物的主要来源，在神经退行性疾病治疗方面有悠久的历史和坚实的基础。尽管人工合成的药物在药物研发中占有相当大的比重，但是临床上应用的很多药物都是直接或间接来源于天然产物。天然产物依然是治疗重大疾病的药物或先导化合物的主要源泉之一。因此，从天然产物中寻找高效低毒且选择性强的PDEs活性抑制成分越来越受到科学家的重视。本文介绍了天然产物中对各PDEs亚型具有抑制作用的活性成分，以期为针对该靶点的新药研发提供参考。

1  PDE1及其天然抑制剂

细胞内Ca2+浓度的升高会引起细胞无序死亡及循环系统紊乱，进而导致神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、卒中以及心肌梗死。20世纪70年代，科学家们分别通过对鼠脑和牛脑组织的研究首次证明了钙离子激动的PDE1的存在。PDE1家族代表了环核苷酸和细胞内钙离子之间的调控关系，已被证明能够调节Ca2+以及环状核苷酸cAMP和cGMP的细胞内信号转导途径。研究发现，PDE1主要存在于脑、心脏组织、平滑肌和心肌组织中，并在运动行为、学习和记忆功能区扮演了重要的角色。包括3个已知的钙调蛋白依赖型磷酸二酯酶（CaM-PDEs）基因PDE1A、PDE1B、PDE1C，在中枢神经系统的组织中调节信号传导发挥了关键的作用。

从夹竹桃科蔓长春花属多年生藤本植物小蔓长春花Vinca minor L. 中分离得到的长春胺（1，图1），可以在一定程度上调节脑循环，维持神经动态平衡。覃文才等研究发现，长春胺对由樟柳碱和亚硝酸钠引起的记忆巩固不良具有一定程度的改善作用。长春胺可以诱导生成前列腺素并同时改变膜通量和膜内Ca2+的分布，从而影响Ca2+介导的平滑肌收缩及舒张。通过结构修饰，比长春胺更加高效低毒的衍生物相继被合成出来，其中作用最著名的是阿朴长春胺酸乙酯，也被称为长春西汀。临床上可以选择性地增加脑血流量，改善脑部微循环和脑代谢。此外，该药物对抑郁症也具有辅助治疗作用。

2  PDE2及其天然抑制剂

PDE2主要分布在大脑、神经元、心脏中，在肝脏、胎盘、骨骼肌中也有分布。其4个亚型（PDE2A1、PDE2A2、PDE2A3、PDE2A4）具有高度的同源性[2]。PDE2不仅能水解cGMP和cAMP，而且对cGMP的选择性是对cAMP的30倍。其抑制剂可以用来治疗心脏病、改善记忆力以及抑制血栓的形成等。Erthro-9-[2-hydroxyl-3-nonyl] ademine（EHNA）是PDE2抑制剂（IC50＝0.8 μmol/L），常作为参照物用于PDE2抑制活性检测，但由于其抑制腺苷脱氨酶的活性非常好，因此在应用上受到很多限制。

豆科蝶形花亚科（Papilionoideae）植物中广泛存在的一种异黄酮类成分金雀异黄素（2，图2），对PDE2具有良好的抑制活性，IC50为（1.7±0.2）μmol/L。目前国内已经批准多种以金雀异黄素为主要成分的功能性保健品用于临床。

3  PDE3及其天然抑制剂

PDE3可以同时水解cAMP和cGMP，主要分布在血管、心脏、肾脏集合管上皮细胞、脑内纹状体和海马中，有PDE3A和PDE3B 2个亚型。PDE3参与体内多种生理活动的调节，如舒张血管平滑肌、抗血小板凝聚、抗血栓形成、强心以及抗细胞增殖等，在心力衰竭等症的治疗中也具有临床应用价值。目前市场上应用的PDE3抑制剂米力农可以升高心肌胞浆内的Ca2+，增强心肌细胞收缩力，从而减轻心负荷，显著改善心力衰竭症患者的临床症状。但由于长期服用该药可能导致头痛、室性心律....