背景及概述[1][2]

乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉的培养液中分离而得的一种低分子二肽化合物，化学名为N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，呈白色结晶粉末状，易溶于冰醋酸，在水或甲醇中微溶。。乌苯美司的临床试验中出现的不良反应主要有皮疹、红斑以及胃肠道反应，继续服药或停药后绝大部分症状会自行消失。乌苯美司作为氨肽酶抑制剂，在阻抑肿瘤细胞生长、抑制肿瘤侵袭和转移等方面体现了一定的抗肿瘤效果，与其他药物联合使用时发挥了较显著的协同抗癌功能，并在免疫方面起到了不可忽视的调节作用。

作用靶点[1]

现有研究显示乌苯美司最主要的抑制靶点为氨肽酶，此酶通过水解肽段氨基端上氨基酸来降解细胞外基质和基底膜，进而促进肿瘤的转移，在一些高侵袭性、快速增殖的恶性肿瘤中表达上调。乌苯美司可通过结合氨肽酶的Zn2+和疏水活性中心抑制氨肽酶的活性。目前在乌苯美司抑制的十几种氨肽酶中，研究较多的是氨肽酶N（aminopeptidaseN，又称CD13）和氨肽酶B，其中又以CD13最为重要。除上述氨肽酶的共同水解作用影响肿瘤侵袭转移之外，CD13还与血管形成、病毒受体、抗原呈递、调节细胞因子相关。在2008年研制的具有乌苯美司活性的高效探针可更广泛地检测金属氨肽酶在不同生物系统中的功能特性。

除了靶向氨肽酶，乌苯美司另一个抑制靶点是白三烯A4（leukotrieneA4，LTA4）水解酶，两者结合过程中Glu-296是重要的结构决定因素。此外，有研究者发现乌苯美司还是一种肿瘤二肽酶的竞争性抑制剂，此酶从小鼠腹水肿瘤细胞中分离纯化得到，与氨肽酶结合方式不同的是，乌苯美司与二肽酶结合过程虽缓慢，但并不紧密。综上，乌苯美司的作用靶点主要为氨肽酶和LTA4水解酶。

作用机制[1]

早期认为，乌苯美司在体内的抗肿瘤活性是通过影响机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞的，如激活免疫细胞巨噬细胞，降解灭活免疫活性因子，活化粒细胞和NK细胞，促进抗肿瘤非特异性免疫反应等，随后大量研究发现即使不通过免疫反应，乌苯美司依然具有抗肿瘤作用，因而乌苯美司的抗肿瘤作用包括直接的以及通过免疫调节产生的间接抗肿瘤作用。

细胞增殖抑制作用与细胞凋亡诱导作用

2000年发现人早幼粒急性白血病细胞系HL60细胞增殖可被乌苯美司抑制。乌苯美司还可直接诱导慢性粒细胞性白血病细胞K562细胞产生凋亡效应，抑制细胞增殖。该过程依赖于caspase-3的活化，还与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的磷酸化以及细胞周期蛋白D1表达受到抑制有关。在正常大肠癌细胞中死亡相关蛋白激酶（DAPK）基因启动子是呈甲基化状态的，而用乌苯美司处理细胞后，该基因启动子逆转为去甲基化状态，DAPKmRNA和蛋白均恢复表达，细胞增殖被抑制并发生凋亡。另有文献表明乌苯美司及其类似物通结合BIR3结构域，致使凋亡抑制因子1自动泛素化从而被降解，最终导致肿瘤细胞发生凋亡。此外发现在人实体瘤细胞中，乌苯美司在不引起肿瘤细胞亡的情况下能促进Fas激动性抗体CH11诱导肿瘤细胞（人类宫颈癌细胞HeLaS3和纤维肉瘤细胞HT-1080）凋亡，增强caspase-8的活化。目前，在已成功合成的乌苯美司类似物中，LYP更有效地在体内抑制卵巢癌ES-2移植瘤的生长，其中LYP2可抑制包括HL60、A549及PLC等6种肿瘤细胞生长，IC50值均低于乌苯美司，而且LYP3在ES-2和HL60肿瘤细胞中的生长抑制作用同样优于乌苯美司。且上述类似物具有更好的水溶性及生物稳定性，在未来....