背景 [1]

5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为制备阿哌沙班的中间体。阿哌沙班(apixaban，

，化学名为1-( 4- 甲氧基苯基) -7- 氧代-6-[ 4-( 2- 氧代哌啶-1- 基) 苯基]-4,5,6,7- 四氢-1

H

- 吡唑并[3,4-

c

] 吡啶-3- 甲酰胺，是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血药，直接作用于凝血因子Xa，分别于2011 年5 月和2012 年12 月获欧盟和FDA 批准上市，于2013年4 月在中国上市，商品名艾乐妥，用于治疗包括深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓疾病。已有多篇文献报道1 的合成方法。

文献方法制备1-(4- 甲氧基苯基)-6-(4- 氨基苯基)-7- 氧代-4,5,6,7- 四氢-1

H

- 吡唑[3,4-

c

] 吡啶-3- 甲酸乙酯时，采用铁粉还原，会产生大量铁泥，污染严重，不宜放大生产；制备1 时，用氨水在高压釜中进行氨解，条件较为苛刻，且反应时间长、反应不彻底。有研究参考相关文献，确定以下路线合成1：以2- 哌啶酮为原料，经双氯取代得3,3- 二氯哌啶-2- 酮(2)，2 与过量吗啉缩合得关键中间体3-(4- 吗啉基)-5,6- 二氢-1

H

- 吡啶-2- 酮(3)，3 与1-(4- 碘苯基) -2- 哌啶酮(4) 进行亲核取代得5,6-二氢....